在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)潔凈室大氣中無(wú)菌生產(chǎn)塵埃粒子濃度在臨界區(qū)域連續(xù)監(jiān)測(cè)。

    本文介紹的藥劑制造潔凈室環(huán)境的要求，并在在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)塵埃粒子計(jì)數(shù)器布置和原理的安裝位置，并提出了以確定監(jiān)測(cè)點(diǎn)采樣頭的位置處安裝由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的建議的試驗(yàn)方法。

    為了滿足GMP標(biāo)準(zhǔn)的潔凈室藥品生產(chǎn)水平必須符合相應(yīng)的要求。因此，這些無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境要求嚴(yán)格的監(jiān)控，確保生產(chǎn)過(guò)程的對(duì)照。鍵監(jiān)控所需環(huán)境中安裝的灰塵顆粒，所述系統(tǒng)包括一個(gè)一般的監(jiān)控系統(tǒng)：控制接口，該控制裝置中，顆粒計(jì)數(shù)器，氣管，真空系統(tǒng)和軟件。

    在每個(gè)鍵區(qū)配備了顆粒計(jì)數(shù)器，用于由計(jì)算機(jī)工作站的每個(gè)區(qū)域的連續(xù)監(jiān)測(cè)指令激勵(lì)樣本的連續(xù)測(cè)量，傳遞到計(jì)算機(jī)工作站的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，計(jì)算機(jī)接收這些數(shù)據(jù)可以顯示，并發(fā)出給操作員的報(bào)告通過(guò)。

    塵埃粒子在線動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)地點(diǎn)，選擇的數(shù)量應(yīng)該根據(jù)覆蓋所有關(guān)鍵領(lǐng)域需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估研究。

    規(guī)則1粒子監(jiān)測(cè)

   全部采用無(wú)菌藥品和生物制品的無(wú)菌處理必須遵循良好生產(chǎn)規(guī)范（GMP）的最新版本。

    210和211在這些規(guī)范被美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）的聯(lián)邦法規(guī)的21碼（21 CFR）開(kāi)發(fā)的美國(guó)部分。

    在歐盟通過(guò)歐盟，附錄1中的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范制定這些規(guī)范“無(wú)菌產(chǎn)品。”

    ISO提出的ISO / TC209潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境統(tǒng)計(jì)委員會(huì)14644-1潔凈室污染水平清晰度/國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)分類。

    制藥公司的產(chǎn)品必須的藥品市場(chǎng)和最終用戶發(fā)布之前，證明每個(gè)步驟是符合規(guī)定執(zhí)行。

    為了滿足要求，需要確保在受控環(huán)境中生產(chǎn)的產(chǎn)品。建立潔凈室主要用于污染控制，減少了生產(chǎn)環(huán)境的潛在變化，潔凈室設(shè)計(jì)必須符合清潔要求，包括達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)“靜態(tài)”和“動(dòng)態(tài)”。

GMP規(guī)范要求，而對(duì)于微生物和非微生物污染，這些環(huán)境必須嚴(yán)格監(jiān)控，以確保在當(dāng)前環(huán)境條件和連續(xù)能見(jiàn)度的完整性，減少顆粒或加工成可能的產(chǎn)品或材料的存在的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

    第2階段的三個(gè)測(cè)量潔凈室顆粒計(jì)數(shù)

（1）內(nèi)置：服務(wù)連接和服務(wù)功能齊全的房，但設(shè)施內(nèi)沒(méi)有生產(chǎn)設(shè)施和人員。

（2）靜態(tài)：所有連接的條件，服務(wù)，設(shè)備已安裝完畢，并在約定的方式運(yùn)行，但沒(méi)有人員在場(chǎng)。

（3）動(dòng)態(tài)：所有設(shè)備已安裝完畢，并以發(fā)展的形式運(yùn)行中，存在人員指定數(shù)量，并制定流程工作。

    3.重點(diǎn)地區(qū)

    無(wú)菌操作區(qū)的起始材料是重要的，由于裸產(chǎn)品很容易受到污染，且不能隨后在直接接觸的容器進(jìn)行滅菌。

    為了保持產(chǎn)品的無(wú)菌性，無(wú)菌環(huán)境（例如，設(shè)備被放置，填充）控制并維持在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量水平是必需的。

FDA建議，在關(guān)鍵區(qū)域空氣潔凈度確認(rèn)測(cè)量應(yīng)暴露的最大潛在風(fēng)險(xiǎn)密封位置的產(chǎn)品，容器和包裝消毒。顆粒計(jì)數(shù)采樣頭應(yīng)放置在該樣品的最顯著位置。它應(yīng)定期在每個(gè)生產(chǎn)周期進(jìn)行監(jiān)控。

    美國(guó)食品藥品管理局推薦的，非微生物粒子監(jiān)測(cè)器使用遙控計(jì)數(shù)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)可以收集更全面的數(shù)據(jù)，并產(chǎn)生比便攜式顆粒計(jì)數(shù)器損傷小。

粒子測(cè)量是基于使用離散空氣顆粒計(jì)數(shù)器測(cè)量顆粒的大于濃度或等于指定的顆粒大小。用于測(cè)量??類A的顆粒集中區(qū)域的連續(xù)測(cè)量系統(tǒng)中的應(yīng)用，B類，還建議在周圍區(qū)域。對(duì)于常規(guī)試驗(yàn)，類A的總樣品體積和??不小于1立方米類B區(qū)。

   4.監(jiān)測(cè)安裝選擇模擬測(cè)試點(diǎn)

實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中（如藥物填充）的模擬中，每一個(gè)取樣點(diǎn)的測(cè)量結(jié)果在所述選定的臨界區(qū)域中的候選顆粒，該顆粒計(jì)數(shù)器的安裝位置，以確定所述采樣頭。

首先靜態(tài)模擬測(cè)試，證明了一個(gè)生產(chǎn)（灌裝）模擬測(cè)試合格的堿性環(huán)境下進(jìn)行。

然后，生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)模擬試驗(yàn)中，將所生成的支援?dāng)?shù)據(jù)，塵埃顆粒最終確定每個(gè)關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)的取樣點(diǎn)

   4.1確定關(guān)鍵領(lǐng)域

   列在制造的??無(wú)菌藥物或無(wú)菌容器容易露出面積的高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域（類A或B）。監(jiān)測(cè)其中顆粒計(jì)數(shù)器，其原因?yàn)楦鶕?jù)實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行詳細(xì)的分析來(lái)選擇的點(diǎn)的位置。

其中A是一種高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域級(jí)別操作區(qū)域，如：填充區(qū)，和桶區(qū)域和放置無(wú)菌橡膠塞配合或與無(wú)菌制劑直接接觸連接操作區(qū)中打開(kāi)包裝容器時(shí)，應(yīng)具有單向操作流動(dòng)臺(tái)（套）的區(qū)域保護(hù)環(huán)境的狀態(tài)。

   B類，并且高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域A類干凈的背景區(qū)域通常被配置無(wú)菌灌裝操作的位置。 B類，如果區(qū)域需要粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，這取決于顯著區(qū)域和B類類別的區(qū)域之間分區(qū)是否。

代替鍵區(qū)的（C或d）不需要的灰塵顆粒的連續(xù)監(jiān)測(cè)。 C和d水平區(qū)域是指較低重要度的潔凈區(qū)的無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝步驟。因?yàn)檫@些地區(qū)是低風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，定期監(jiān)測(cè)可以通過(guò)使用便攜式粒子計(jì)數(shù)器來(lái)完成。

    在空氣中的灰塵粒子1的各級(jí)中國(guó)2010版GMP附錄的表1中的預(yù)定標(biāo)準(zhǔn)。

    4.2靜態(tài)模擬測(cè)試

    靜態(tài)模擬測(cè)試都要進(jìn)行模擬動(dòng)態(tài)過(guò)程進(jìn)行的測(cè)試，以確認(rèn)顆粒的環(huán)境的重點(diǎn)區(qū)域的范圍內(nèi)的電平是內(nèi)指定之前。如果測(cè)試數(shù)據(jù)顯示，在區(qū)域環(huán)境顆粒水平應(yīng)（套）的水平，這表明該區(qū)域環(huán)境已被污染，首先要模擬之前解決環(huán)境污染的問(wèn)題，在生產(chǎn)過(guò)程中。

在靜態(tài)的環(huán)境中，分別在每個(gè)略高于25厘米關(guān)鍵區(qū)域中心，每分鐘的連續(xù)采集100L便攜式粒子計(jì)數(shù)器的采樣流量為10分鐘，用中國(guó)2010版GMP要求的附錄1的最終結(jié)果比較，如果結(jié)果符合的灰塵顆粒的靜態(tài)環(huán)境在一個(gè)靜態(tài)環(huán)境的設(shè)計(jì)水平要求點(diǎn)的最大允許數(shù)量，此關(guān)鍵點(diǎn)通過(guò)測(cè)試。

    當(dāng)確認(rèn)要注意，應(yīng)該使用短的采樣管便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，以避免灰塵顆粒沉降≥5.0μm長(zhǎng)樣品管中。

    4.3動(dòng)態(tài)生產(chǎn)模擬試驗(yàn)

    確定候選點(diǎn)建議參考以下原則：

（1）ISO 14644-1規(guī)范：?jiǎn)蜗蛄鳚崈羰遥涌诘臍饬鞣较虻膽?yīng)對(duì);對(duì)于非單向流潔凈室，應(yīng)達(dá)取樣口，以采樣速率的采樣端口應(yīng)盡可能接近腔室的氣體流率;

（2）GMP原則：采樣頭應(yīng)靠近產(chǎn)品安裝，并在工作高度露出;

（3）取樣位置不會(huì)影響生產(chǎn)設(shè)備的正常操作中，當(dāng)生產(chǎn)過(guò)程中不影響一個(gè)人的正常運(yùn)行，以避免影響信道流;

（4）樣本位置本身的產(chǎn)品不會(huì)滴落或引起大的粒子計(jì)數(shù)的錯(cuò)誤，從而導(dǎo)致測(cè)量數(shù)據(jù)超過(guò)限制值，并且不會(huì)損壞顆粒傳感器;

（5）采樣位置應(yīng)具有安裝的可能性;

（6）在地平線鍵上方選擇的采樣位置，不超過(guò)從關(guān)鍵點(diǎn)30厘米，如果特殊的化學(xué)液體飛濺或溢出，導(dǎo)致生產(chǎn)狀況數(shù)據(jù)的下模擬結(jié)果測(cè)量的位置超過(guò)標(biāo)準(zhǔn)電平區(qū)域中，可是的垂直距離的限制放寬，但不超過(guò)50cm;

（7）應(yīng)避免把在一個(gè)位置，立即將容器通過(guò)樣品上方，以避免在容器中并且產(chǎn)生的湍流空氣上述不足。

確定所有候選點(diǎn)的條件下之后，模擬生產(chǎn)環(huán)境中，每分鐘用于在與臨界取樣流速各候選區(qū)中的每個(gè)采樣點(diǎn)10分鐘，并且采樣的數(shù)據(jù)記錄的灰塵顆粒的所有點(diǎn)100L便攜式顆粒計(jì)數(shù)器。

多個(gè)在同一區(qū)域候選樣本點(diǎn)的結(jié)果進(jìn)行比較，以確定高風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)控點(diǎn)，由此確定采樣頭的灰塵顆粒監(jiān)測(cè)點(diǎn)安裝位置的終點(diǎn)。

    結(jié)論

    本文通過(guò)確定潔凈室在線塵埃粒子監(jiān)測(cè)系統(tǒng)采樣粒子計(jì)數(shù)器頭的安裝位置描述評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)的方法。

首先，確定無(wú)菌生產(chǎn)車間潔凈室的關(guān)鍵領(lǐng)域按照生產(chǎn)流程，標(biāo)識(shí)了生產(chǎn)過(guò)程中可以很容易地與高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域受到污染。

  那么對(duì)于靜態(tài)模擬試驗(yàn)各高風(fēng)險(xiǎn)區(qū)域，證實(shí)了其清潔線區(qū)域一級(jí)應(yīng)保持，而且沒(méi)有環(huán)境污染的證明。

最后，在每一個(gè)生產(chǎn)的動(dòng)態(tài)模擬試驗(yàn)的高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域的幾個(gè)候選點(diǎn)的選擇，選擇最好的環(huán)境差不多，即監(jiān)測(cè)點(diǎn)的高風(fēng)險(xiǎn)，這將決定一個(gè)粒子的最終位置高風(fēng)險(xiǎn)領(lǐng)域采樣頭的計(jì)數(shù)器。

用于提供一系列所選監(jiān)測(cè)站點(diǎn)數(shù)據(jù)載體的測(cè)試方法中，選定的灰塵顆粒代表監(jiān)測(cè)點(diǎn)，通過(guò)連續(xù)的在線監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，該反應(yīng)可以是環(huán)境的優(yōu)選潔凈室真實(shí)狀態(tài)，降低了游離的細(xì)菌的藥物和生物制品是顆粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。